พาวเวอร์พัฟฟ์เกิลส์ เกิดจากการทดลองที่ผิดพลาดของ ศจ.ยูโทเนียม โดย ศจ.ยูโทเนียม ต้องการเด็กหญิงสมบูรณ์แบบ โดยการผสมน้ำตาล เครื่องเทศ สารพัดของกุ๊กกิ๊ก แต่ว่าเติมสารเคมีX โดยไม่ได้ตั้งใจ แล้วเกิดเป็นเด็กหญิง 3 คนได้แก่ บลอสซัม บัตเตอร์คัพ และ บับเบิลส์ พวกเธอเกิดมาพร้อมกับพลังพิเศษ และใช้พลังนี้ในฐานะซูเปอร์ฮีโร่เพื่อช่วยปกป้องโลก ส่วน ศจ.ยูโทเนียม เขาก็รับหน้าที่เลี้ยงดูเหมือนกับเป็นพ่อคนหนึ่ง และคอยให้คำแนะนำสั่งสอน 3 สาวเป็นประจำ ทั้งยังคอยประดิษฐ์คิดค้นของใหม่ ๆ ให้กับพาวเวอร์พัฟฟ์เกิลส์อีกด้วย