เดดพูล รวมทีมปกป้องเด็กอ้วนจาก เคเบิล คู่ปรับคนใหม่ของเดดพูลที่มาเพื่อฆ่าเด็กคนนี้โดยเฉพาะ เพราะเป็นภารกิจยิ่งใหญ่จึงจำเป็นต้องเกณฑ์คนร่วมทีมทั้งมนุษย์กลายพันธุ์อย่าง โดมิโน มิวแทนต์ที่เกิดจากโครงการเพาะพันธุ์มิวแทนต์ที่คาดว่าจะนำไปใช้ทางการทหาร พลังของเธอคือความโชคดี ซึ่งเธอมีพลังพิเศษที่ควบคุมโชคชะตาให้เข้าข้างเธอได้ และคนธรรมดาที่.. แค่อยากได้งานทำ !! และแน่นอนว่า วาเนสซ่า คนรักหนึ่งเดียวของเดดพูล, โดพินเดอร์ คนขับแท็กซี่ตัวประกอบจากภาคที่แล้ว มาร่วมทีมเกรียนและสร้างความฮาในภาคนี้อย่างเต็มตัว, ป้าอัล คุณป้าตาบอดรูมเมทของเดดพูล, เนกาโซนิก ทีนเอจ วอร์เฮ้ด มิวแทนต์สาวที่กลับมามาพร้อมความแสบที่ทวีคูณ พร้อมกับความมันจากคู่ปรับใหม่ของเดดพูลอย่าง เคเบิล ที่มาพร้อมอาวุธคู่กายและแขนเหล็กสุดโหด งานนี้บอกได้คำเดียวว่า "มันแน่นอน"