สคูบ! จะเล่าถึงการพบกันครั้งแรกของเพื่อนรักเพื่อนตาย สคูบี้ กับ แช็กกี้ และเส้นทางที่นำพาพวกเขาไปรวมตัวกับชาวแก๊งนักสืบวัยใสที่มีสมาชิกคือ เฟรด, เวลม่า และ แดฟนี่ ก่อนก่อตั้งเป็นบริษัทนักสืบล่าท้าผีชื่อดัง Mystery Inc. ซึ่งหลังจากที่พวกเขาร่วมไขคดีลึกลับมาแล้วมากมายนับร้อยคดี สคูบี้และเดอะแก๊งต้องรับมือกับคดีที่ท้าทายที่สุดในประวัติศาสตร์ เมื่อสุนัขปีศาจเซอร์เบรัสบุกมายังโลกมนุษย์ และในขณะที่กำลังหยุดยั้งไม่ให้เกิด "วันสุนัขวินาศ" พวกเขากลับพบว่า สคูบี้ มีความลับบางอย่างที่ซ่อนไว้ มาพร้อมกับมหากาพย์แห่งโชคชะตาที่ยิ่งใหญ่เกินกว่าจินตนาการ