ดำเนินเรื่องต่อจากเหตุการณ์ใน Resident Evil Extinction เมื่อ อลิซ (มิล่า โจโววิช) ตัดสินใจตามล่า "อัมเบรลลา คอร์ปอเรชัน" องค์กรที่อยู่เบื้องหลังการระบาดของ ที-ไวรัส หลังจากเดินทางไปทั่วโลก เธอก็ได้มาถึงเมืองลอสแองเจลิส และเจอกับคุกที่ห้อมล้อมไปด้วยซอมบี้ อลิซ พบกับกลุ่มผู้รอดชีวิตที่รวมถึง แคลร์ (อาลี ลาร์เตอร์) และ เค-มาร์ท (สเปนเซอร์ ล็อค) ทั้งหมดตัดสินใจเข้าช่วยเหลือผู้รอดชีวิตภายในคุก ซึ่งก็รวมถึงพี่ชายของ แคลร์ อย่าง คริส เรดฟิลด์ (เวนท์เวิร์ท มิลเลอร์) อดีตสมาชิกหน่วยสตาร์ทีมอัลฟ่า