Serien börjar där “Marvel’s The Avengers” slutade. Det är strax efter striden om New York och nu när allmänheten känner till att det finns superhjältar och utomjordingar, försöker världen att smälta den nya verkligheten. Agent Phil Coulson är tillbaka i action och håller ögonen på den mystiska gruppen som kallar sig “The Rising Tide”. För att kunna spåra den här osedda, okända fienden, har han samlat en liten, noga utvald grupp av agenter från den världsomspännande polisiära organisationen känd som S.H.I.E.L.D. (Strategic Homeland Intervention Enforcement and Logistics Division). Teamet från S.H.I.E.L.D. har ett uppdrag: att utreda det nya, märkliga och okända världen over, för att skydda det ordinära mot det extraordinära.