Seriens handling kretsar runt ståuppkomikern Louis C.K.:s fiktiva liv som nyligen frånskild pappa till två döttrar. I serien visas klipp när Louis C.K. uppträder som ståuppare på New Yorks ståuppscener som Comedy Cellar och Carolines on Broadway. Ämnena som avhandlas i akterna utgör också tema för avsnitten och handlingen när Lois C.K. inte står på scenen. Andra komiker spelar också fiktiva versioner av sig själva i serien, som kollegor, rivaler och vänner till Louie.