Rambo rekryteras av en grupp kristna missionärer som jobbar för mänskliga rättigheter i kritiska delar av världen. När de är på väg till det utsatta Karenfolket i Burma, kidnappas några av missionärerna av sadistiska soldater. Rambo bestämmer sig för att med hjälp av en specialutvald kommandogrupp sätta hårt mot hårt...