O desenho se passava em Nova York, onde o esnobe Peter Venkman, o manso Ray Stantz e o gênio Egon Spengler eram três cientistas do departamento de psicologia da Columbia University, que se dedicavam ao estudo de casos paranormais. Mas quando a subvenção terminou, eles foram despedidos. Assim, Venkman sugeriu que tivessem um negócio próprio, mas como não tinham dinheiro fizeram empréstimos, alugaram um prédio quase caindo aos pedaços e inauguraram ali uma exterminadora de fantasmas chamada "Ghostbusters". Para atender aos telefonemas contrataram como secretária, a irritante Janine Melnitz.