Baseada nos personagens criados pela escritora de best sellers policiais Tess Gerritsen, Rizzoli e Isles conta as aventuras de Jane Rizzoli (Angie Harmon), uma detetive durona da polícia de Boston, e Maura Isles (Sasha Alexander), uma inteligente e impecavelmente vestida médica legista. Mesmo sendo completamente diferentes, essas duas mulheres desenvolvem uma química nada convencional. Elas se tornam grandes amigas e combinam seus conhecimentos formando um forte relacionamento profissional que ajuda a desmascarar alguns dos mais notórios criminosos de Boston.