Kelsey Grammer interpreta Frasier Crane, um psiquiatra que volta à sua cidade natal, Seattle, para apresentar um programa de rádio. Seu pai, Martin Crane (John Mahoney), acaba indo morar com ele, fazendo com que os dois sempre discutam. Seu irmão, Dr. Niles Crane (David Hyde Pierce), também é psiquiatra e fica disputando com Frasier quem é o melhor. Niles nutre uma paixão secreta por Daphne Moon (Jane Leeves), a fisioterapeuta de seu pai. Ele só não declara seu amor por ela porque é casado com Maris, uma estranha milionária que nunca apareceu no programa. Os personagens, durante a série, apenas falam sobre seu excêntrico comportamento e suas características, que a faz parecer horrivelmente bizarra.