Jest rok 1939 - wtedy pojawili się Neuroi. Nikt nie wie, skąd się wzięli ani jaki jest ich ostateczny cel, ale faktem jest, że ich ataki wypędziły ludzi z ich miasteczek i miast. Aby stanąć przeciwko nim, ludzkość opracowuje nową broń przeciwko Neuroi, zwaną „Striker Unit”. Wykorzystując moc magii do walki z potworami, to nowe urządzenie ulepsza i wzmacnia moc kobiet władających magią. Aby użyć tego urządzenia, młode czarownice z całego świata zostały zebrane w elitarną jednostkę operacyjną zwaną 501. Joint Fighter Wing, powszechnie znaną jako „Strike Witches”.