Monstropolis to miasto zamieszkane przez potwory. W jego centrum znajduje się fabryka strachu Potwory i Spółka, gdzie w pocie czoła pracują: prawdziwy mistrz straszenia, James P. Sullivan, zwany Sulley, oraz jego najlepszy przyjaciel i pomocnik Mike Wazowski. Sulley i Mike co noc otwierają szafy w dziecięcych pokojach, by straszyć maluchy i przetwarzać ich krzyki na źródło energii. Wykonując swoją pracę, potwory głęboko wierzą, iż dzieci są toksyczne i niebezpieczne, a bezpośredni kontakt z nimi może mieć – nomen omen – potworne skutki. Kiedy więc mała dziewczynka o imieniu Boo trafia przypadkiem do ich świata, wybucha prawdziwa panika. Mike i Sulley robią wszystko, by odesłać Boo z powrotem do domu. Niestety okazuje się, że jest to bardziej skomplikowane, niż przypuszczali…