Kontoret for spesialsaker er en eliteenhet som bruker høyteknologisk overvåkningsutstyr og alle nødvendige midler for å fakke kjeltringene som truer rikets sikkerhet. Spesialagent "G" Callen (Chris O’Donnell) er enhetens fremste etterforsker. Han er i stand til å gli inn i hvilken som helst rolle for å infiltrere kriminelle organisasjoner. Sam Hanna (LL Cool J) er tidligere navyseal og Callens hardbarkede partner, og sammen med resten av ekspertgruppen, inkludert kriminaltekniker Kensi Blye (Daniela Ruah) og sjefen Hetty Lange (Linda Hunt), går de løs på saker som spenner fra mord og spionasje til våpentyveri.