Serien utspiller seg i en dystopisk fremtid hvor en totalitær religiøs teokratisk regjering styrer i landet Gilead, det tidligere USA, som er rammet av borgerkrig. Gilead står overfor miljøkatastrofer og en stupende fødselsrate og blir styrt av forskrudde fundamentalister som behandler kvinner som statens eiendom. Offred (Elisabeth Moss) er en av de få kvinnene som fortsatt er fertile. Hun er tjenerinne hos den øverste lederen og er en av flere kvinner som er tvunget inn i seksuelt slaveri, som et siste desperat forsøk på å øke befolkningen i en ødelagt verden. I dette skremmende samfunnet, der ett galt ord kan få henne drept, navigerer Offred mellom ledere, deres grusomme koner, tjenestefolk og de andre tjenerinnene. Hvem som helst av dem kan være en spion for Gilead. Offred har bare ett mål: å overleve og finne datteren som ble tatt fra henne.