Kampoppdragene har krevd mye av John Rambo, men nå har han endelig funnet indre fred i et kloster. Så dukker hans mentor, Colonel Trautman, opp for å be Rambo om hjelp til et topphemmelig oppdrag i Afghanistan. Rambo har fått nok av krig, så han avslår. Men da Trautman blir tatt til fange, forvandler Rambo seg til en drapsmaskin. For å redde sin venn, utløser han det rene helvete…