Ray Tango og Gabriel Cash jobber begge som narkotikaetterforskere. Begge er høyt ansett blant kolleger og gjør en god innsats. Det er bare det at de ikke kan fordra hverandre og har alvorlige samarbeidsproblemer. Etter en vellykket aksjon mot narkotikabaronen Lord Yves Perret nyter de begge suksessen, men ikke lenge. Perret er forbannet og lokker Tango og Cash i en felle. De blir begge dømt for mord og havner bak lås og slå. Hvis de skal ha det minste håp om å kunne renvaske seg og slippe ut for å ta rotta på Perret, er de nødt til å lære seg å stole på hverandre. Og det er ingen lett jobb.