Blade er halvt menneske og halvt vampyr. Han er besatt av å bryte forbannelsen han har båret fra fødselen av om å redde menneskeheten fra vampyrenes blodtørstige Armageddon. Denne gangen må Blade samarbeide med en gjeng vampyrer for å kunne beseire en ny type supervampyr, som truer med å utrydde dem alle.