Året er 1954, den kalde krigen er på sitt kaldeste. U.S. Marshal Teddy Daniels og hans nye partner Chuck Aule blir sendt til Shutter Island for å etterforske en forsvinningssak. En briljant morderske innlagt på det strengt bevoktede Ashecliffe Hospital har på mystisk vis forsvunnet i løse luften. Daniels og Aule ankommer den avsidesliggende og forblåste øya, hvor de raskt omringes av granskende psykologer og livsfarlige psykiatriske pasienter. Den nifse og ustabile stemningen gir hint om at ikke alt er som det skal, men mens en orkan hamrer nådeløst ned over dem glir etterforskningen allikevel fremover. Alt er dog ikke som det virker ved første øyekast, og etter hvert som stormen øker blir mistankene og mysteriene stadig større og mer skremmende.