FBI-agent Neville Flynn går ombord på et fly fra Honolulu på Hawaii til Los Angeles, og eskorterer et nøkkelvitne som skal vitne mot en mafiaboss i en kommende rettssak. En leiemorder om bord slipper løs en kasse full av hundrevis av dødelige giftslanger i et forsøk på å eliminere vitnet. Flynn og en rekke skremte passasjerer og besetning må slå seg sammen for å overleve den sleipe trusselen.