Når det avhoppede mannskapet på Serenity går med på å skjule en flyktning på skipet sitt, befinner de seg i en actionfylt kamp mellom den nådeløse militærmakten til et totalitært regime som vil ødelegge alt – eller hvem som helst – for å få jenta tilbake, og de blodtørstige skapningene som vandrer i de ukjente områdene av verdensrommet. Men... Den største faren av alle kan være på skipet deres.