Het NCIS New Orleans kantoor onderzoekt misdaden die in verband staan met militair personeel in The Big Easy, een stad bekend om zijn muziek, entertainment en decadentie. Het team wordt geleid door speciaal agent Dwayne 'King' Pride, die gedreven wordt door zijn gevoel voor rechtvaardigheid. De ruige speciaal agent Christopher LaSalle en de charismatische speciaal agent Meredith Brody staan Dwayne Pride bij tijdens het ontrafelen van de mysteries. Ze worden ondersteund door lijkschouwer Dr. Loretta Wade die even excentriek als slim is.