Na ruim tien jaar in de gevangenis te hebben gezeten, wordt Amerika's ultieme held en uiterst patriot MacGruber eindelijk vrijgelaten. Zijn missie: een mysterieuze slechterik uit zijn verleden uitschakelen: brigadegeneraal Enos Queeth. Nu het lot van de hele wereld op het spel staat, moet MacGruber zijn oude team weer samenstellen om de krachten van het kwaad te verslaan.