Touma Kamijou is een student die in Academy City woont, een zeer geavanceerde plek op het gebied van technologie. Ondanks dat hij wordt gemeten als een esper van niveau nul (geen krachten), bezit hij aan zijn rechterhand de Imagine Breaker, een vaardigheid die elke kracht tenietdoet. Touma vindt een jong meisje genaamd Index dat probeert weg te lopen van Necessarius, een machtige magische organisatie waar ze lid van is. Gezegend met de vaardigheid om elke vorm van informatie te onthouden, heeft ze 103.000 verboden magische boeken in haar hoofd. Terwijl wetenschap en magie elkaar kruisen, moet Touma het hoofd bieden aan verschillende gevaren te midden van espers en goochelaars die in de opwindende wetenschappelijke stad verschijnen.