Sara 'Pez' Pezzini zoekt naar gerechtigheid, wat haar in contact brengt met de Witchblade. Een eeuwenoud, intelligent, levend wapen dat zo krachtig is dat het de duisterste kwade krachten van de aarde kan bestrijden. Week in, week uit gebruikt Pez haar vaardigheden als rechercheur bij de politie om de misdaad te bestrijden. Pez ontdekt dat ze de Witchblade moet gebruiken om een ​​veel grotere en angstaanjagend georganiseerde samenzwering van het kwaad te bestrijden die de ziel van de mensheid bedreigt.