Deze serie speelt zich af in Manhattan, 1958. Miriam "Midge" Maisel heeft alles wat haar hartje begeert: een perfecte echtgenoot, kinderen en een appartement aan de Upper West Side. Maar dan verandert haar perfecte leven plotseling en moet Midge opnieuw beginnen. Ze ontdekt dat ze een verborgen talent heeft dat ervoor zorgt dat ze alle komedieclubs in Greenwich Village afgaat en zelfs mag langskomen bij Johnny Carson.