Godfather of Harlem vertelt het waargebeurde verhaal van de beruchte misdaadbaas Bumpy Johnson, die begin jaren zestig terugkeerde van tien jaar gevangenisstraf om de wijk te vinden waar hij ooit de macht had. Met de straten onder controle van de Italiaanse menigte, moet Bumpy het opnemen tegen de Genovese misdaadfamilie om de controle terug te krijgen. Tijdens de gewelddadige strijd vormt hij een alliantie met de radicale predikant Malcolm X.