Mad Men duikt in de levens, liefdes en ambities van een groep ongenadig competitieve mannen en vrouwen die bij een reclamebureau werken in de jaren zestig. De serie speelt zich af op en rond Madison Avenue, de bakermat van de New Yorkse advertentiebureaus, en tevens verwijzend naar de 'Mad' uit de titel. We maken kennis met de onvoorspelbare wereld van Don Draper, de grootste reclameman (en womanizer) in de business, en zijn collega's van de Sterling Cooper Advertising Agency. Hoewel Don de regie in de vergaderkamer en de slaapkamer in handen heeft, heeft hij moeite om voor te blijven lopen op de snel veranderende tijden en zijn jonge ambitieuze collega's.