Gebaseerd op de comic book serie uit de jaren '90 van Garth Ennis en Steve Dillon's en van DC Comics imprint Vertigo, draait Preacher om Rev. Jesse Custer (Agent Carter's Dominic Cooper), als een gehaaide Texaanse priester die, na van zijn geloof te zijn gevallen, er achter komt dat God de Hemel heeft verlaten en zijn taken niet langer uitvoert. Jesse is de enige die in staat is om God op te sporen en hem verantwoordelijk te houden voor zijn troonsafstand.