De sexy en mysterieuze Echo is door de illegale organisatie Dollhouse geprogrammeerd tot een 'Active': een programmeerbaar menselijk wezen dat opdrachten moet uitvoeren voor de elitaire klanten van Dollhouse. De 'Actives' krijgen persoonlijkheden ingeprent waardoor ze tijdelijk kunnen zijn wie ze maar willen: de perfecte dief, minnaar, spion of moordenaar. Nu de FBI Dollhouse op de hielen zit en Echo's herinneringen aan haar verleden steeds meer beginnen terug te komen, moet Echo een kwaadaardige 'Active' trotseren die vastbesloten is Dollhouse voorgoed ten val te brengen.