Geïnspireerd door de blockbuster speelfilm van DreamWorks Animation uit 2009, volgt deze nieuwe serie de verdere avonturen van de geliefde monsters: B.O.B., de gelatineuze klodder zonder hersenen; Link, de prehistorische visman; Dr. Cockroach, de gekke wetenschapper die half mens en half insect is; en Susan (ook bekend als Ginormica), de ongelooflijk groeiende vrouw, terwijl ze de aarde verdedigen tegen verschillende buitenaardse en bovennatuurlijke bedreigingen.