In dit epische liefdesverhaal volgen we de gedoemde relatie van Florentino (Javier Bardem) en Fermina (Giovanna Mezzogiorno) tegen de achtergrond van het prachtige Zuid-Amerikaanse landschap. Toen Florentino de dertienjarige Fermina zag, werd hij op slag verliefd. Het noodlot drijft hen uit elkaar en Fermina trouwt met een ander. Florentino beleeft talloze affaires. Ruim vijftig jaar later lijkt hun liefde opnieuw een kans te krijgen… Gebaseerd op de legendarische bestseller van Gabriel Garcia Marquez.