Gru dan Lucy serta anak perempuan mereka—Margo, Edith dan Agnes—mengalu-alukan ahli baharu kepada keluarga Gru, Gru Jr., yang berhasrat untuk menyeksa ayahnya. Gru juga menghadapi musuh baharu dalam Maxime Le Mal dan teman wanitanya yang fatale Valentina, memaksa keluarga itu untuk melarikan diri.