암 치료를 위한 비밀 실험에 참여한 후, 강력한 힐링팩터 능력을 지닌 슈퍼히어로 데드풀로 거듭난 웨이드 윌슨은 여자친구 바네사와 더없이 행복한 시간을 보낸다. 그러나 행복도 잠시, 눈 앞에서 소중한 연인을 잃어버리고 삶의 의미를 상실하지만 자기 치유 능력 때문에 죽고 싶어도 죽지를 못한다. 밑바닥까지 내려간 데드풀은 더 나은 사람이 되기로 결심한다. 한편 미래에서 온 케이블은 러셀을 집요하게 쫓는다. 데드풀은 팀 엑스포스를 결성하고, 뭘 해도 운이 따르는 도미노가 엑스포스에 합류하는데...