悪の天才メガマインドは、自分と正反対に人々の人気と尊敬を集めるスーパーヒーロー・メトロマンをライバルと定め、果てしない争いを続けていた。だがあるとき、メガマインドはついにメトロマンを倒し、骨に変えてしまう。自分でもまさか信じていなかった勝利に、メガマインドは喜びより戸惑いを覚える。宿敵を失った彼は悪行にも張り合いをなくし、やむなく自らの力で新たなライバルヒーローを作り出そうとする。