１９５４年、ボストン沖合の孤島“シャッターアイランド”。精神を患った犯罪者を収容し、厳重監視されているアッシュクリフ病院で女性患者の失踪事件が発生。連邦保安官のテディとチャックが捜査のため島を訪れる。しかし、テディが島へやって来た本当の目的は、彼の妻を殺し、この病院に収容されているという犯人への復讐だった。いずれの捜査も混迷を極める中、やがて驚愕の事実が明らかとなっていく…。