全米を恐怖に陥れた「バッファロー・ビル事件」から10年……。ボルチモアの大富豪メイスン・ヴァージャー(ゲイリー・オールドマン)は、刑務所から脱獄したハンニバル・レクター(アンソニー・ホプキンズ)の行方を追っていた。当時レクターと接触していたFBI特別捜査官クラリス・スターリング(ジュリアン・ムーア)は、リッチモンド (バージニア州)の麻薬捜査で多数の犠牲者を出したことで遺族から告訴されていた。政財界に絶大な影響力をもつメイスンは、マスコミの報道でクラリスの存在を知り、司法省のポール・クレンドラー(レイ・リオッタ)を利用し、クラリスをレクターの捜査に復帰させようと目論む。そして、10年前にボルティモアの精神病院から脱獄したレクターは、イタリアのフィレンツェに潜伏していた。