Nell'anno 2021, a Megalopolis, gli abitanti più ricchi hanno un corpo meccanico che consente loro di vivere fino a duemila anni grazie al ricambio dei pezzi che non funzionano più; i poveri invece non possono permettersi un corpo meccanico e vivono in tuguri ai margini della città. Il piccolo Masai Hoshino e sua madre, due persone molto povere, vengono a sapere che esiste un pianeta dove si può ricevere gratuitamente un corpo meccanico. Per andarci devono raggiungere Megalopolis e da lì proseguire il viaggio con il Galaxy Express 999, un treno spaziale. La madre viene presto uccisa in una caccia all'uomo organizzata dagli uomini meccanici, mentre Masai riesce a scappare. Viene salvato da una donna bellissima, Maisha Hikoshino, che assomiglia a sua madre morta. Lei gli offre un biglietto gratuito per un viaggio a bordo del Galaxy Express 999, destinazione Andromeda, il pianeta degli uomini meccanici, in cambio della sua compagnia durante il viaggio. Il bambino acconsente.