La serie segue le avventure di Milly Parker, il cui alter-ego è Milly la Vampira, una bambina di dieci anni dotata di una fervida immaginazione, del suo gatto Graffio e dei suoi due migliori amici: Lily Duncan, alias la Principessa Gigante, e Charley Bones, soprannominato l'Uomo-scossa. I quattro, in ciascun episodio, tenteranno di sconfiggere un mostro o di risolvere un misterioso evento soprannaturale che loro crederanno si stia verificando in città, ma dietro ad ognuno di questi enigmi potrebbe celarsi una spiegazione razionale.