Come il predecessore Cabin Fever, il film tratta ancora di esseri umani contagiati dal virus che provoca la fascite necrotizzante. Nel primo film, Paul, uno dei protagonisti infetti finiva in un lago infettandolo. Cabin Fever 2 si apre con Paul ormai consumato dal virus che emerge dalle acque del lago e corre a cercare aiuto. Muore però subito investito da uno scuolabus. Nel frattempo l'acqua del lago contagiata da Paul arriva fino ad uno stabilimento per l'imbottigliamento dell'acqua e finisce in un carico di bottiglie infette consegnate ad un college americano. Il virus viene così ingerito inconsapevolevolmente da molti studenti e dopo un periodo di incubazione, durante il ballo annuale inizia la tragedia tra vomito, bolle di sangue, e profonde lacerazioni...