Nel 1954, i due agenti federali Teddy Daniels e Chuck Aule vengono inviati all'istituto mentale Ashecliffe di Shutter Island, al largo della costa est, per indagare sull'improvvisa scomparsa di Rachel Solando, una pericolosa infanticida. Il direttore dell'istituto, il dottor Cawley, e i vari infermieri sostengono che la madre assassina si sia come dileguata dalla sua stanza senza lasciare alcuna traccia, ma l'agente Daniels nutre fin dal principio dei forti sospetti sullla gestione dell'ospedale da parte del dottor Cawley e del suo medico assistente, il dottor Naehring. Un uragano costringe i due agenti a protrarre il soggiorno sull'isola, durante il quale le indagini proseguono e particolari sempre più inquietanti emergono, mentre Daniels continua ad avere delle visioni che riguardano la moglie defunta e le sue esperienze di guerra contro gli ufficiali nazisti.