Stuart, seekor tikus putih yang menggemaskan, masih hidup bahagia bersama keluarga angkatnya, Littles, di sisi timur Central Park Manhattan. Petualangan tikus yang lebih gila akan terjadi saat Stuart, saudara laki-laki manusianya, George, dan kucing nakal mereka, Snowbell, berangkat untuk menyelamatkan seorang teman.