סקובי-דו הוא כלב המטייל עם חבורת נערים מתבגרים: פרד, דפני, וולמה ו-"שאגי". בכל פרק, סקובי-דו והחבורה נוסעים למקום חדש ברחבי העולם ברכב שלהם - "מכונת המיסתורין", ופותרים תעלומות אשר בדרך כלל כוללות רוחות רפאים וכוחות על-טבעיים. בסוף כל פרק, החבורה מצליחה לפתור את התעלומה ולמצוא הסברים הגיוניים לכוחות העל-טבעיים, אשר לרוב עומד מאחוריהם פושע אשר מנסה להידמות לדמות אימתנית בעזרת תחפושת אשר מיועדת להפחיד.