ארבעה חברים ניו-יורקרים חיים את חייהם. ג'רי סיינפלד הוא הצלע המחברת בחבורה, וקומיקאי במקצועו; ג'ורג' הוא הקירח הלא-יוצלח שיודע הכל על הכל אבל לא מסוגל לישם את הידע שלו בהצלחה על דבר אחד - נשים; איליין היא הגברת המלומדת והמוצלחת עם הרבה שיגעונות; וקרמר הוא המטורלל הראשי שלמרות הקומיות שבו, הכי מצליח עם הנשים. גדולתה של הסדרה נזקפת לעובדה שאין לה נושא אמיתי - היא פשוט סדרה על "כלום". כל פרק הוא התחלה חדשה על מקרים שכל אחד מהצופים יכול להתחבר אליהם, אך אנקדוטות רבות מפרקים קודמים מופיעות לאורך העונות.