Lucky Luke, le cowboy solitaire légendaire, doit faire équipe avec Louise, une jeune femme intrépide à la recherche de sa mère disparue. Ensemble, ils affrontent les dangers du Far West, s'allient avec d'anciens ennemis comme les Dalton ou Billy le Kid, et apprennent à coexister. Cette quête pourrait révéler une menace bien plus grande et ramener Luke à l'origine de sa légende.