Michael Scofield, un ingénieur brillant s'engage dans une véritable lutte contre la montre : son frère Lincoln Burrows est dans le couloir de la mort, en attente de son exécution. Il a été condamné à mort pour un meurtre qu'il n'a pas commis et est piégé par une conspiration gouvernementale. Persuadé de son innocence mais à court de solutions, Michael décide de se faire incarcérer à son tour dans le pénitencier d'état de Fox River pour organiser leur évasion...