Cette série met en scène les aventures de deux espions, l'Américain Napoléon Solo (joué par Robert Vaughn) et le Géorgien (Géorgie-URSS) Illya Kuryakin (joué par David McCallum). Associés au service du « Commandement uni du réseau pour la loi et son application » (en anglais : United Network Command for Law and Enforcement, U.N.C.L.E.) de New York, ils luttent contre une organisation criminelle internationale baptisée THRUSH2, puritaine et bureaucratique.