Danganronpa 3 : Désespoir se déroule avant les événements décrits dans Danganronpa: Trigger Happy Havoc. Chisa Yukizome est une nouvelle professeure à Hope's Peak Academy et devient la principale de la classe 77. Pendant ce temps, un étudiant sans talent de la réserve se porte volontaire pour subir des expériences ayant pour but de créer l'« Espoir Ultime ». L'histoire suit tous les événements qui donneront naissance aux « Désespoir Ultime », puis à la Tragédie4.