Berlin, années 30. Charlotte Salomon est une jeune fille de bonne famille, frondeuse. Lors d’un voyage à Rome, elle visite la chapelle Sixtine et découvre le plafond de Michel-Ange. C’est une épiphanie, elle veut devenir artiste-peintre. Elle passe le concours et est reçu à l’Académie des Beaux Arts de Berlin. Lorsque des politiques antisémites inspirent de violentes manifestations, elle quitte Berlin pour la sécurité du Sud de la France. Là, elle recommence à peindre, et trouve un nouvel amour. Mais son travail est interrompu, cette fois par une tragédie familiale. Croyant que seul l’extraordinaire la sauvera, elle se lance dans l’aventure monumentale de peindre l’histoire de sa vie.