Dans un lointain futur, l'humanité a colonisé un nouveau système solaire où, à la suite d'une longue guerre, les habitants se sont retrouvés sous le joug d'un gouvernement totalitaire appelé l'Alliance, qui exerce un contrôle absolu sur leur vie et même leurs pensées. Chef d'un groupe de rebelles indépendantistes, le capitaine Malcolm «Mal» Reynolds aide son camarade Simon à secourir sa soeur télépathe River Tam, qui a été enlevée par des officiers de l'Alliance. Une fois la jeune femme libérée, les rebelles prennent la fuite dans l'espace à bord de leur vaisseau déglingué Serenity, mais les forces de l'Alliance se lancent aussitôt à leurs trousses. Grâce au pouvoir de River Tam, Malcolm et son équipe découvrent l'existence d'une mystérieuse planète appelée Miranda, qui recèle un terrible secret au sujet de l'Alliance.