Deux ans ont passé et Peter Parker doit faire face à des nouveaux obstacles. Ses sentiments pour M.J. sont de plus en plus forts alors qu'il réprime l'envie de tout lui révéler: son identité et son amour. Son amitié avec Harry Osborn est altérée par l'amertume de Harry après la mort de son père. Il mène une véritable vendetta contre Spider-Man. Tout devient incroyablement compliqué alors que Peter rencontre un nouvel ennemi, Dr. Otto Octavius - Octopus. Peter doit se servir de tous ses pouvoirs afin d'enrayer les plans de ce fou diabolique.